[Hinews 하이뉴스] 종양이 방광 근육층까지 침범해 다른 장기로 전이될 위험이 크고 사망률이 높은 근침윤성 방광암에서, 수술 전 항암치료 성과를 예측하고 내성을 극복할 수 있는 인공지능(AI) 기반 정밀의료 기술이 마련됐다. 환자별 항암 효과 편차로 불필요한 치료가 이어져 수술 시기를 놓치는 임상 현장의 한계를 해결하는 데 기여할 것으로 보인다.

울산대학교 의과대학 서울아산병원 세포유전공학교실 신동명, 병리과 조영미, 비뇨의학과 홍범식 교수팀은 근침윤성 방광암 환자들의 수술 전 항암치료 반응을 예측하고 항암제 내성 원인을 분석하는 AI 정밀의료 플랫폼을 개발했다고 발표했다. 이번 연구 결과는 생화학 분야 학술지이자 네이처 자매지인 '실험 및 분자 의학(Experimental & Molecular Medicine)'에 게재됐다.


근침윤성 방광암의 표준 치료는 방광을 절제하는 수술을 하기 전 2개월에서 3개월 동안 시스플라틴 항암제를 투여하는 방식이다. 종양 크기를 줄여 수술 후 재발을 막기 위함이지만, 실제 암세포가 완전히 사라지는 병리학적 완전관해를 경험하는 환자는 30%에서 40% 수준에 그친다. 유전자 발현 패턴을 확인하는 기존 분자 아형 분류법은 종양의 이질성이 크고 분석이 복잡해 실제 임상 적용이 어려웠고, 면역조직화학 검사 역시 판독자에 따라 해석이 갈리는 한계가 있었다.

연구팀은 항암제 치료 반응을 예측하는 바이오마커를 도출하고자 환자 399명의 전사체 데이터를 머신러닝 기법으로 분석했다. 이를 통해 수술 전 환자의 항암 반응 예측에 활용할 수 있는 핵심 단백질 조합인 'GLS, IL15RA, AFAP1, FOXA1' 패널을 도출했다. 이어 서울아산병원에서 치료받은 환자 91명의 병리 조직 슬라이드를 디지털 이미지로 변환한 뒤, AI로 암세포 부위와 주변 기질 부위를 구별해 단백질 발현 수치를 측정하며 임상적 유효성을 검증했다. 이 예측 모델에서 치료 반응군으로 분류된 환자들은 비반응군에 비해 전체 생존 기간과 무진행 생존 기간이 유의미하게 길었다.

이와 함께 연구팀은 암세포가 항암제에 저항하는 주요 기전으로 세포 내 산화 스트레스를 방어하는 'KEAP1-NRF2' 신호전달 경로를 지목했다. 시스플라틴에 내성을 보이는 방광암 세포는 KEAP1 발현이 낮고 NRF2가 과도하게 활성화되어 있었다. 세포실험에서 KEAP1 발현을 회복시키거나 NRF2를 억제하자 암세포의 항산화 능력과 침윤 성향이 감소하고 항암 효과가 높아졌다.


실제 동물실험에서 시스플라틴과 NRF2 억제제(ML385, R16)를 함께 투여한 결과 종양 성장 억제 효과가 단독 치료보다 크게 늘었다. 시스플라틴과 ML385 병용요법은 종양을 80.29%, R16 병용요법은 75.44% 감소시키며 내성 극복 가능성을 입증했다.

신동명 교수는 "전사체 데이터와 디지털 병리 영상을 머신러닝으로 통합 분석해 도출한 바이오마커가 환자의 치료 전략 수립과 항암제 내성 극복의 실마리가 될 수 있음을 입증했다"며 "수술 전 항암제 치료가 필요한 환자를 조기에 선별하고 맞춤형 치료를 제공해 생존율 향상에 기여할 것"이라고 말했다.